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糖基化终产物可能通过内质网应激加速动脉粥
血管钙化是糖尿病、动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）、慢性肾病等多种病理状态下，羟基磷灰石结晶主动沉积在血管壁的病理过程，是多种病理性钙化发生的关键所在，已有研究证实泡沫细胞的凋亡可促进血管钙化的形成与发展。细胞凋亡的主要通路除了死亡受体途径与线粒体途径外，近年发现内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）启动的凋亡通路在糖尿病及其血管并发症中发挥着越来越大的作用。近期，来自医院心血管病研究所所长刘乃丰教授在核心期刊《中国动脉硬化杂志》上发表了一篇论文，该课题组的研究结果表明糖基化终产物可能首先启动了斑块ERS介导的凋亡，继而诱发了钙化级联信号。
作者采用载脂蛋白E基因敲除小鼠为造模对象，腹腔注射STZ（链脲佐菌素）-CML（糖基化终产物）-高脂饮食（HFD），成功诱导出糖尿病As钙化模型。免疫组织化学染色显示，糖基化终产物CML蓄积信号主要分布在As斑块区，并且只出现在2月组和4月组模型鼠，AGE的特异性受体RAGE在3组小鼠均出现表达（图1）。蛋白免疫印迹技术（Westernblot）显示，CML蓄积、RAGE表达4月组比2月组分别增加了4.7倍、1.5倍，提示血管壁CML蓄积与RAGE活化随着糖尿病As的进展而加剧。
图1：糖尿病ApoE-/-小鼠SCMLTZ--HFD联合处理0、2、4个月后斑块内钙化的病理形态学变化(×)，图示为CML（糖基化终产物）和糖基化终产物受体（receptorforadvancedglycosylationendproduct，RAGE）的免疫组织化学染色中棕黄色颗粒为CML和RAGE的表达阳性区。
随后作者用免疫组织化学定位技术分析了内质网应激通路的两个关键蛋白ERS伴侣分子葡萄糖调节蛋白78（glucoseregulatedprotein78，GPP78）、C/EPB同源蛋白（C/EPBhomologousprotein，CHOP），发现它们主要分布在As病变区的脂质池内，而且相对于CHOP，4月组GRP78的分布位置似乎更倾向于脂质池的基底部。蛋白免疫印迹技术（Westernblot）分析发现它们的表达随着动物实验时间的延长均呈上调趋势，提示糖尿病As的发生与发展伴随了ERS的发生。内质网在细胞内分布广泛，不仅是蛋白质折叠、运输以及细胞内Ca2+储存的主要场所，同时也是胆固醇及其他许多脂质合成的场所，国内外的相关研究也表明ERS介导的凋亡可能参与了血管钙化的形成。结合本研究相关结果，作者提出在糖尿病状态下大量生成的AGE蓄积在血管壁，导致血管壁细胞内质网糖脂代谢紊乱，胆固醇逆向转运受损，继而出现ERS介导的泡沫细胞凋亡，钙化级联形成，最终导致难以逆转的钙盐沉积、钙化形成，斑块稳定性及血管壁顺应性发生变化，促进As的恶性演进。
附原文出处：
戴俏武,徐绥宁,王中群,严金川,刘乃丰.内质网应激介导的凋亡在糖尿病ApoE(-/-)小鼠内膜钙化中的作用[J].中国动脉硬化杂志,,11:-.
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