综述胸主动脉瘤夹层的基因组学研究进展

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作者：李莹，范瑞新

通讯作者：范瑞新

提要

胸主动脉瘤/主动脉夹层是一种极其凶险、极高病死率的大血管疾病。目前发病机制尚不明确，除了原发性高血压（高血压）、动脉粥样硬化、外伤、吸烟、嗜铬细胞瘤、炎性改变等常见危险因素外，基因突变也会引起主动脉的病理改变。胸主动脉瘤/主动脉夹层是涉及FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、ACTA2等的多基因疾病，随着分子生物学技术的发展，在精准医学的指导下，通过基因检测可以提高主动脉疾病的风险预知性。本文主要综述胸主动脉瘤/主动脉夹层的基因组学研究进展。

胸主动脉瘤/主动脉夹层（thoracicaorticaneurysmsanddissections,TAAD）是一种极其凶险、具有极高病死率的大血管疾病。主动脉瘤是指主动脉的病理性扩张超过正常血管直径的50%，或者直径5cm[1]。当动脉瘤直径为6cm时，年破裂率或夹层发生率为6.9%以上，病死率为11.8%[2]。主动脉夹层是指主动脉内膜撕裂，血流穿透病变中层或主动脉壁出血，而导致的主动脉壁各层分离，出现真假两腔，血流自原发破裂口进入假腔，而当真腔受到压迫时导致主动脉管径减小，严重时可直接导致由真腔供血的器官发生缺血[3]。大部分主动脉夹层是起源于升主动脉，胸降主动脉次之，腹降主动脉最少。胸主动脉夹层起病急骤，病情十分凶险，容易破裂，进而引起休克、甚至死亡。男性发病率是女性发病率的2~5倍左右，病程在2周之内者属于急性期，大约有2/3的主动脉夹层患者为急性发病，如果不及时进行治疗，2d内病死率每小时增加2%，2周内病死率高达74%。据不完全统计，65~75岁欧洲人主动脉夹层的年发病率为35/10万[4]，我国每年新发患者20万，因此，危险因素的评估、生物标志物的检测、遗传性基因突变的识别，对预估主动脉疾病的发病风险、减少夹层病死率极为重要。

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胸主动脉瘤/主动脉夹层的病因及发病机制

TAAD的病因和发病机制尚无定论。原发性高血压（高血压）、动脉粥样硬化、外伤、吸烟、嗜铬细胞瘤、炎性改变等可以增加主动脉疾病的易感性，在众多临床相关性因素中，控制不良的高血压是主动脉夹层的主要危险因素之一[5]，大约80%都会有高血压。最近十几年来，随着高血压发病率的增加，主动脉夹层的发病趋势亦有所增加。其他研究也证实了这一点，与胸升主动脉扩张及对照组的患者相比，StanfordA型主动脉夹层的高血压患病率更高[6]。此外，除了传统的危险因素外，遗传因素在TAAD的病因学中起着重要作用。原纤维蛋白-1（fibrillin-1,FBN1）、原纤维蛋白-2（fibrillin-2,FBN2）、赖氨酰氧化酶、二聚糖、微纤维相关蛋白（microfibrilassociatedprotein5,MFAP5）等致病基因引起细胞外基质蛋白的改变；转化生长因子（transforminggrowthfactorbetareceptor,TGF-β）及受体等，如TGF-β2、TGF-β3、TGF-βR1、TGF-βR2及SMAD家族：SMAD2、SMAD3、SMAD4等基因影响TGF-β信号通路相关蛋白的改变；α-平滑肌肌动蛋白（actinalpha2,smoothmuscle,ACTA2）、肌球蛋白重链（myosinheavychain11,MYH11）、肌球蛋白轻链激酶（myosinlightchainkinase,MYLK）、环磷酸鸟苷依赖的蛋白激酶（proteinkinasecGMP-dependent1,PRKG1）、甲硫氨酸腺苷基转移酶（methionineadenosyltransferase2A,MAT2A）、细丝蛋白（filaminA,FLNA）等则影响平滑肌细胞（smoothmusclecell,SMC）的收缩功能以及SMC分化和增殖受损的相关基因FOXE3[7]。在某些特定情况下，先天性心血管异常，如二叶主动脉瓣和主动脉缩窄，可以促进胸主动脉瘤的发生、发展。

1.1综合征型胸主动脉瘤/主动脉夹层

以往的研究表明TAAD复杂的遗传背景多与结缔组织疾病有关，如FBN1基因所致的马凡综合征（Marfansyndrome,MFS）[8]，III型胶原蛋白（COL3A1）突变导致的Ehlers-Danlos综合征[9]；转录生长因子-β或肌动蛋白突变所致的Loeys-Dietz综合症[10]；SKI（v-SKIsar

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