急性心梗中的凝血和纤溶生物标志物有哪些A

不稳定或易损冠脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀最终可能导致动脉血栓形成，引发急性心梗（AMI）。尽管进行了及时的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和最佳的辅助抗血栓治疗，但AMI后患者仍然为血栓形成的高风险，尤其是在早期。然而，目前尚未明确凝血和纤溶性生物标志物的测量是否有助于心梗二级预防的风险分层。此外，这些生物标志物的测定有助于确定血栓形成是AMI的主要机制。

然而，心肌损伤标志物的升高并不能提供1型AMI及血栓形成的相关证据。据了解，联合检测心肌损伤标志物与反映血栓形成的生物标志物或有助于快速准确地诊断动脉粥样硬化血栓性1型AMI。凝血及纤溶生物标志物在AMI诊断、危险分层及个体化治疗中有哪些作用？年11月，急性心血管保健协会（AACA）联合欧洲心脏病学会（ESC）血栓工作组共同发布的AMI凝血和纤溶生物标志物意见书对此进行了阐述。

AMI血栓形成的机制

斑块破裂或侵蚀后，内皮下成分将暴露于血流中，导致局部血栓形成，这是血小板聚集、粘附，随后出现纤维蛋白介导稳定的结果。图1-3总结了血栓形成和溶解的重要病理机制。

血管损伤后，动脉粥样硬化斑块内皮下组织因子（TF）的释放可作为凝血级联反应的强激活剂，形成Xa–Va复合物，是促凝血酶裂解和凝血酶生成的强促进剂，如图1。图1斑块破裂或侵蚀后血栓形成的机制纤维蛋白的形成则是由纤维蛋白原分解成纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB）所致，并通过与FXIIIa的相互作用形成一个稳固的凝块（不溶性纤维蛋白），其为动脉血栓形成的关键补充，因此这或使FPA测量成为凝血酶活性检测的直接标志物，如图2。图2凝血酶将纤维蛋白中的纤维蛋白原分解为FPA和FPB纤溶酶是降解纤维蛋白凝块的主要内源性纤维蛋白溶解蛋白，以非活性形式释放，主要通过组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）转化为生物活性纤溶酶，如图3。在tPA和uPA降解纤维蛋白原和纤维蛋白的过程中，会产生D-二聚体（图2），可常规用于静脉血栓和其他血栓事件的检测。图3纤溶酶以非活性形式释放，主要通过tPA和uPA转化为生物活性纤溶酶

可能的生物标志物

1.TF

有些小型研究分析了TF在AMI中的作用，但却得出了相互矛盾的结果。尽管急性冠脉综合征（ACS）患者的血小板和单核细胞上的TF表达升高，但与稳定患者相比，TF抗原的表达降低。此外，TF检测缺乏标准化，目前也尚无数据支持将TF作为AMI血栓前状态的生物标志物。2.组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物（TFPI）是体内的一种天然抗凝蛋白，其主要调节TF诱导的外源性凝血过程，对TF途径具有特异性抑制作用。PRIME前瞻性试验显示，TFPI水平低于第十百分位的个体在未来发生冠心病事件的风险增加两倍。AtheroGene试验显示，血浆TFPI水平和肌钙蛋白呈正相关，提示TFPI与心肌损伤程度相关，但与长期预后无关。然而，由于TFPI由内皮细胞产生，多种机制可导致其上调，因此其不适合作为冠脉血栓形成的生物标志物。3.凝血酶生成标志物AMI患者的F1+F2水平明显升高，心肌肌钙蛋白水平亦明显升高。F1+F2水平的升高通常可持续数月，且与更差的临床结局相关，其早期下降与临床结局更优相关。部分研究表明，与稳定型心绞痛患者相比，ACS患者的FPA水平升高。其他研究表明，FPA水平升高与心血管结局相关。然而，目前将FPA作为生物标志物应用仍存在障碍，包括正常范围的差别、纤维蛋白原污染、制备或样品采集不足以及肾功能降低。由于FPA在肾内清除，因此尿FPA或可克服以血浆FPA作为生物标志物的局限性。尽管某些小型和异质性试验已评估了凝血酶生成作为一种危险标志物的价值，但尚需进一步研究来评估测定凝血酶生成能否用于改善动脉粥样硬化性AMI患者的诊断和预后，以及是否需要实施额外的抗血栓治疗。4.纤维蛋白原、纤维蛋白凝块性质、纤维蛋白单体和血栓前体蛋白目前已明确纤维蛋白原为心血管事件的预测因子，其水平异常与血栓形成或出血风险增加相关。然而，纤维蛋白原是一种急性期反应物，其升高与全身炎症状态密切相关，在校正炎症状态后无独立的预测价值。纤溶倾向可为ACS患者提供独立的预后信息，溶解时间延长与不良结局（包括心血管死亡）独立相关。糖尿病与纤溶受损相关。纤溶受损还可预测非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的不良事件（独立于心血管危险因素）。FRAMI试验显示，纤维蛋白单体可预测入组患者（AMI患者）的死亡率，但受溶栓或PCI的影响。由于分子异质性及缺乏标准化，目前测定纤维蛋白单体的方法尚不可行。血栓前体蛋白（TpP）是血栓中不溶性纤维蛋白的直接前体，或可作为活性血栓形成的生物标志物。5.D-二聚体除诊断和排除静脉及肺血栓栓塞外，D-二聚体还可用于除外急性主动脉夹层或弥散性血管内凝血。然而，D-二聚体缺乏对凝血活性的特异性，或受到炎症激活剂和其他以纤维蛋白形成及分解为特征的情况的影响，如手术、妊娠、创伤、癌症、肝硬化或持续抗凝治疗。尽管在最终确诊为AMI的胸痛患者中，D-二聚体水平升高。NSTEMI患者的D-二聚体水平也与心梗面积和病变严重程度（冠脉狭窄＞50%）相关。但由于没有足够的证据表明D-二聚体在诊断或预后中的独立或附加价值，因此目前指南并不推荐进行D-二聚体测量，以进行AMI的诊断、危险分层，或预测ACS的预后。6.血管性血友病因子（vWF）与ADAMTS13部分小规模研究表明，AMI患者的vWF水平升高，ADAMTS13水平降低，且或可预测不良预后。然而，小型研究并未将vWF和ADAMTS13与其他已明确价值的生物标志物进行有效性比较，因此还不能应用于临床实践。7.血栓调节蛋白可溶性血栓调节蛋白（sTM）水平或活性升高与ACS患者的不良预后相关。与无心源性休克的患者相比，疑似STEMI伴心源性休克患者在入院时的sTM浓度较高，30天死亡率亦较高。然而，由于缺乏高质量研究的验证，目前尚无常规应用。8.a2-抗纤溶酶目前尚未明确在AMI期间，循环中的a2-抗纤溶酶水平是如何变化的，也没有研究证实a2-抗纤溶酶水平的测定可用于AMI诊断。9.a2-巨球蛋白小规模研究证实，与健康者相比，ACS患者的a2-巨球蛋白水平显著升高。在AMI及不稳定心绞痛（UAP）患者中，a2-巨球蛋白水平升高与1年死亡率增加相关。然而，ATHEROREMO-IVUS研究显示，在ACS和稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）患者中a2-巨球蛋白的水平相似。尽管a2-巨球蛋白水平高与冠脉斑块中组织纤维较少和钙化较多相关，但并不表明其升高与斑块脆性相关。因此，现有证据尚不足以支持常规检测a2-巨球蛋白水平，以用于AMI的诊断、治疗指导及预后评估。10.uPA和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（suPAR）目前，将uPA作为AMI生物标志物的相关资料很少。但值得注意的是，血浆uPA水平升高与冠脉不稳定性相关，是斑块破裂的标志。近年来，将suPAR作为血栓前状态生物标志物的研究较多。其通常与免疫激活、严重相关，且在肾脏疾病患者中水平升高。此外，循环中suPAR的增加还与急性胸痛患者的不良预后相关。在进行直接PCI的STEMI患者中，入院数小时后suPAR的水平是事件发生5年后全因死亡和AMI复发的强效独立预测因子。尽管如此，目前尚没有足够的数据支持将suPAR作为AMI诊断和预后的生物标志物。11.t-PA前瞻性研究表明，与健康者相比，AMI患者的血浆tPA水平显著升高（两种患者的年龄、性别、取样时间相似）。CAERPHILLY研究显示，单变量分析发现tPA水平与心血管风险具有显著的相关性；但在多变量分析中该相关性不显著。因此，目前尚无足够证据表明tPA检测可常规应用于AMI患者的危险分层。12.纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）大量证据表明，PAI-1在冠脉粥样血栓形成中具有一定的作用，且或与支架相关并发症相关。但目前尚未明确PAI-1是否可作为预测血栓事件风险的生物标志物。13.凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）部分试验评估了TAFI的预测价值，但研究得出了相互矛盾的结果。因此，目前尚未明确TAFI水平检测是否可增加ACS患者的额外预测价值。14.新型生物标志物理想情况下，miRNA等非编码RNA或与血栓形成相关。然而，截至目前现有证据尚不足以支持常规应用miRNA或其他非编码RNA来诊断AMI。此外，生物标志物的可靠性还会受到合并症、治疗，及采血时间和程序等因素的影响。

结语

目前，F1+F2、FPA、TpP和D-二聚体等生物标志物具有一定的临床应用前景。测量纤溶蛋白溶解效率似乎可以增加预后价值，值得进一步研究。在血栓事件残余风险升高的患者中，增加抗凝剂或可降低这种风险，但也可能导致出血风险增加。

目前尚未明确血栓前生物标志物的测定是否可用于指导个体化抗血栓联合治疗，尚需进一步研究进行探究，以降低凝血系统持续激活的残余风险。医脉通编译自：KonstantinA.Krychtiuk,WalterS.Speidl,EvangelosGiannitsis,etal.Biomarkersofcoagulationandfibrinolysisinacutemyocardialinfarction:ajointpositionpaperoftheAssociationforAcuteCardioVascularCareandtheEuropeanSocietyofCardiologyWorkingGrouponThrombosis.EuropeanHeartJournal:AcuteCardiovascularCare.doi:10./ehjacc/zuaa

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