答题得学分向心血管领域的下一个淘宝

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可获Ⅱ类继续教育学分

本文刊于：中华心血管病杂志，,47(3):-

作者：惠汝太宋雷孔涛王继征邹玉宝刘哲侯青

单位：中国医学科学院北京协和医学院国家医院百世诺（北京）医学检验实验室

摘要

历经50余年的努力，心血管疾病的病死率虽已下降超过50%，但是进入20世纪90年代心血管疾病诊治却进展缓慢。我们一直对高血压、冠心病等复杂心血管疾病的遗传因素知之甚少。遗传与基因组医学是构建精准医疗的基石，基因组医学的进展使很多单基因疾病的致病基因浮出水面，为早期诊断、确诊、精准预防与治疗带来了机遇。但是目前临床一线医生的基因组医学知识与技能储备不够，需要进一步学习和研究，争取在临床实践中依靠这些新的工具给予患者更为恰当的诊治。

精准医疗已经在癌症领域取得了惊人的成绩，在美国癌症患者的5年生存率已达70%，至少有5种癌症可以做到早期发现与治疗，可生存20年以上，可被视为基本治愈。治愈一词出现在美国癌症学研究协会给美国国会的年度报告上。

精准医疗已经开始用于处理人类头号杀手——心血管疾病，寻找其致病基因、阐明特殊的治疗路径。今天，一些心血管疾病精准医疗已经成熟，如心肌病、离子通道病、家族性高胆固醇血症、主动脉瘤与夹层、单基因高血压、先天性心脏病等，借由基因检测可早期发现这些疾病，进行危险分层与靶向治疗。精准医疗在药物基因组指导用药、复杂心血管疾病发病机制与危险分层等方面，也显示出了巨大潜力，为一些不治之症带来了希望[1,2,3,4,5,6,7,8]。

社会对精准医疗的深度需求，督促着我们学习、研究、推广应用精准医疗。通过精准医学，可以更好地理解遗传因素的致病作用，揭开为何不同致病基因导致相似的临床表型而相同致病基因携带者临床表型却不同的奥秘，改变我们处理心血管疾病的方式，创立崭新的医学模式。根据个人基因信息、蛋白表达信息、环境信息，诊断、预防心血管疾病，寻找治疗的特殊路径，开发新药。深度理解构成疾病的特征、特定条件与特定人群临床表型的均一性与异质性，发现靶向治疗的新靶点、开发新药物。

心血管精准医疗是心血管领域的下一个"淘宝"前沿，主要涵盖单基因遗传性心血管疾病、药物基因组和多基因-多因素疾病3个方面，而其中单基因遗传性心血管疾病是精准医疗成熟度最好的领域。

心血管疾病中有至少种罕见疾病[1]，其中2/3已找到致病基因，基因检测发现致病基因的概率为20%~%。对于致病基因明确的疾病，基因诊断可视为金标准。通过基因检测找出致病基因，不仅可以明确诊断、进行危险分层、靶向治疗以及生育阻断，还有助于开发新的诊断方法和治疗药物。单基因遗传性心血管疾病虽较为少见，但是由于我国人口基数大，实际患病人数却不少，推测我国约有万例单基因遗传性心血管疾病受累者。

1．单基因遗传性高血压：

目前已找到至少个基因与高血压相关[9]。18类单基因变异导致的继发性高血压约占全部高血压的10%[10]，推测我国约有万例单基因遗传性高血压患者。找到致病基因即可进行靶向治疗，如Liddle综合征呈顽固性高血压表现，对多种降压药物反应欠佳，因其为上皮钠通道激活型突变所致，通过基因检测明确诊断后即可给予钠离子通道阻滞剂（如阿米洛利、氨苯喋啶等）控制血压、改善血钾[2,3,4]。

嗜铬细胞瘤以阵发性高血压、头疼、出汗三联征为特点，其为需要"全息"进行精准医疗的典型疾病，"全息"即临床、实验室检查、影像学检查和基因检测信息。嗜铬细胞瘤为常染色体显性遗传疾病，目前共报相关致病基因26个[11]。美国临床癌症学会（AmericanSocietyClinicalOncology，ASCO）推荐，所有遗传性嗜铬细胞瘤患者，术前均应考虑基因检测，因为至少35%的嗜铬细胞瘤患者携带生殖突变，特别是多发、复发、早发（年龄45岁）的患者，更应进行基因检测[4,5,6]。早期确诊，90%的患者可通过手术治愈，亦可使用α-肾上腺素能受体阻滞剂控制血压。

2．家族性高胆固醇血症：

家族性高胆固醇血症为早发动脉硬化性疾病，一般40~50岁发生冠心病，60岁时85%的患者发生冠心病。低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变是最常见的致病基因，估测患病率1/（~），LDLR基因定位于19号染色体（19p13.1-13.3）；然后为载脂蛋白B（ApoB）基因突变，估测患病率1/0；枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）基因突变，估测患病率1/0；低密度脂蛋白受体适配器蛋白（LDLRAP1）、患病率极低[7,8,12]等。目前已经发现0多个LDLR基因突变，40%的杂合子基因突变患者50岁前发生冠心病，而纯合子基因突变患者常在30岁前死亡。LDLR基因突变患者心肌梗死风险增加4.2倍，如LDLR功能全无则心肌梗死风险增加13倍[7,8,12]。

早期发现家族性高胆固醇血症杂合子基因突变患者非常重要，如能在其未发生冠心病之前给予他汀治疗，则可使其冠心病死亡风险降低48%，如已患冠心病，则给予他汀治疗仅可使冠心病死亡风险降低25%[7]。全球家族性高胆固醇血症患者约0万，由于临床表型不完全外显，超过85%的患者未能明确诊断，仅不足10%的患者接受了降脂治疗[8]。家族性高胆固醇血症患者临床症状与体征缺乏特异性，虽然腱黄瘤体征具有诊断价值，但仅20%~40%的患者呈阳性[8]。而临床怀疑家族性高胆固醇血症的杂合子基因突变患者，基因突变检查阳性率可达50%~80%[9]。因此，基因检测有助于早期发现症状、体征不典型的患者，以便进行早期干预、改善预后。

3．心脏离子通道病：

年，心律学会（HeartRhythmSociety，HRS）与欧洲心律协会（EuropeanHeartRhythmAssociation，EHRA）共同推荐对若干离子通道病和心肌病患者进行基因检测，包括长QT综合征、心律失常性心肌病、家族性扩张型心肌病和肥厚型心肌病等[13]。美国心脏协会（AHA）与美国心脏学院（ACC）推荐对于肥厚型心肌病、扩张型心肌病和胸主动脉瘤患者进行家族级联基因筛查[14]。基因检测对于心肌病的确诊、致命性心律失常的预测等非常有价值[15,16,17]。

心脏离子通道病患者心脏结构一般正常，超声心动图和心电图可无异常发现，但其可发生心脏性猝死。如长QT综合征，约50%的患者休息时心电图无QT间期延长，而遗传受累者心脏性猝死风险比正常人高10倍，基因检测无疑是明确诊断、预测风险的利器。即使通过心电图已经诊断出长QT综合征的患者，找出致病基因亦有助于进行针对性的靶向治疗与预防。已知的长QT综合征致病基因有17个，基因检测阳性率超过90%，而80%的长QT综合征是由KCNQ1、HERG和SCN5A3个基因突变所致[18,19]。估计长QT综合征患病率1/（~0），中国至少有70万患者。短QT综合征，目前已经找到5个致病基因，基因检测阳性率18%~40%，致病基因外显率%，人群患病率很低[13,18,19]。Brugada综合征，目前已找到致病基因8个，日本报道人群患病率0.7%~1%，西方报道0.%~0.26%不等[13,18,19]。早复极综合征，目前已找到7个致病基因，人群患病率1%~13%[13,18,19]。儿茶酚胺敏感性多型性室性心动过速，目前已经找到6个致病基因，致病基因外显率78%，患病率约1/00，基因检测找到致病基因的概率超过60%，受累患者通常10~20岁，体力活动与精神刺激可诱发。在肾上腺素能神经兴奋、活性升高时，发生心律失常事件（晕厥、心脏停跳幸存、心脏性猝死等）。该病高度恶性，但无心脏解剖异常，心电图除休息时心率较慢可无其他异常。如果不治疗，小于30岁的病死率30%，确诊后8年致命性心脏停跳事件率13%。因此，基因诊断对于儿茶酚胺敏感性多型性室性心动过速患者非常必要和重要[18,19]。

4．心肌病：

肥厚型心肌病患病率为1/，中国至少有万患者[20]。肥厚型心肌病是35岁以下青年人心脏性猝死最常见的原因，是青年运动员最常见的死亡原因。60%以上的患者能够找到致病基因突变。携带致病基因的患者，90%是错义突变，确定的最强致病基因11个，包括MYH7、MYL2、MYL3、TNNT2、TNNI3、TNNC1、TPM1、ACTC、MYBPC3、ACTN2和MYOZ2。约80%肌小节编码基因突变所致的肥厚型心肌病是MYH7、MYBPC3基因突变所致[20,21,22]。肥厚型心肌病通常为常染色体显性遗传，基因检测找到致病基因的概率约60%，多为家族遗传性，也有新发突变。受环境因素、修饰基因和基因突变量等的影响。肥厚型心肌病存在临床异质性，加之致病基因外显率与表达性变异大[20,21,22]，使其诊断具有一定的困难。基因检测则有助于明确诊断、进行鉴别诊断，发现恶性基因突变、多基因突变而有助于临床预后评估，以及找到致病基因而为生育阻断提供依据。肥厚型心肌病的并发症包括心力衰竭、恶性心律失常、心房颤动（房颤）、卒中和心脏性猝死等恶性心脑血管事件。筛查家系成员是否携带致病基因突变是肥厚型心肌病临床处理不可或缺的重要组成部分[20,21,22]，筛查结果可以指导临床决策。肥厚型心肌病拟表型至少有25种，包括淀粉样变、糖原贮积病、神经肌肉疾病（Noonan综合征、少年脊髓型共济失调等），可以借助基因检测进行鉴别诊断，针对病因给予临床处置。

目前已找到扩张型心肌病相关的基因至少60个。全部扩张型心肌病患者中6.2%由核纤层蛋白（laminA/C）基因LMNA突变所致，患者发病早、外显率高，近20%的LMNA基因突变所致的扩张型心肌病患者恶性程度较高，需要心脏移植[23]。

致心律失常性右心室心肌病（ARVC）：该病的病理变化为右心室壁心肌被纤维脂肪组织替代，间质纤维化-细胞外基质增多，构成室性心律失常的基质，若室间隔和/或左心室受累则预后比较差。家族性ARVC占30%~50%，致病基因定位于6号染色体桥粒斑蛋白基因位点、1号染色体-雷尼丁受体位点，与心脏性猝死相关。部分患者为常染色体隐性遗传，如Naxos病。ARVC临床表现为右心室肥厚与扩张的症状、体征，持续单形性或多形性室性心动过速，心电图QRS波呈左束支传导阻滞图形，电轴一般在-90°~-°。每年发生心脏性猝死的频率约为2%，晕厥与猝死常与运动有关。很多患者，心脏性猝死是第一次和唯一的临床表现。25%的患者存在房性心律失常。临床医生需要

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