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BJP查耳酮衍生物1m6的抗动脉粥
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由脂质失调和血管炎症引起的动脉粥样硬化导致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。查尔酮及其衍生物具有几种有益的特性，包括抗炎，抗氧化和抗肿瘤活性，但其心脏保护作用尚不清楚。
研究表明，查尔酮衍生物1m-6通过增强胆固醇外流和抑制炎症引起的内皮功能障碍而产生有效的动脉粥样硬化保护作用，这开辟了一条新的治疗ASCVD的途径。
通过增加ABCA1的表达，1m-6显著增加胆固醇外流
先前研究发现，查尔酮衍生物1m增强了THP-1巨噬细胞中ABCA1的表达[1]。为了开发一种比1m更有效和多功能的分子，研究者合成了6种查尔酮衍生物：1m-1至1m-6，结果表明在THP-1巨噬细胞中，在1m-6处理24h后，ABCA1的表达以剂量依赖性的方式显著增加，其效果优于1m；此外，ABCA1mRNA的表达也剂量依赖性地增强，并且显著增强THP-1巨噬细胞中ABCG1(另一种重要的RCT)蛋白的表达，从而显著增加THP-1巨噬细胞胆固醇外流，减少ox-LDL诱导的THP-1巨噬细胞内脂质积累。且在指定剂量下，1m-6处理的THP-1巨噬细胞没有明显的细胞毒性作用。
通过上调肝脏X受体α(LXRα)信号和下调ABCA1-调节miRNAs的表达，1m-6增强ABCA1的表达
那么，1m-6是如何影响ABCA1表达的呢？先来研究1m-6对LXRα信号的影响。发现在THP-1巨噬细胞中，1m-6在治疗6h和24h后显著上调LXRα和ABCA1的mRNA表达。进一步观察了LXRα信号下游基因的表达，发现在THP-1巨噬细胞中1m-6显着增加了ABCG1和固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的mRNA表达，并降低了单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的mRNA表达。再来检查1m-6是否参与ABCA1的翻译调节。使用放线菌素D阻断从头合成RNA，观察到ABCA1的mRNA在1m-6处理的THP-1巨噬细胞中得到了高度保护，不会降解。几种miRNAs已被证明参与了ABCA1mRNA的翻译后调控，在1m-6治疗过程中与ABCA1调控密切相关的MIRNAs表达显著降低，这些证据部分阐明了用1m-6处理可保护ABCA1mRNA免受降解。所有这些结果表明1m-6通过激活LXRα信号传导并抑制miRNA介导的ABCA1调节来上调ABCA1mRNA的表达。
1m-6通过Nrf2/HO-1信号促进ABCA1的表达
据报道，查尔酮衍生物增强了HO-1在A肺癌细胞中的表达和抗癌活性，研究发现1m-6在THP-1巨噬细胞中显著增加HO-1的蛋白质和mRNA表达水平。Nrf2是HO-1的关键转录调节因子，研究发现1m-6治疗可显著增强THP-1巨噬细胞的Nrf2核易位。为了探讨HO-1调节ABCA1表达的潜在机制，用siRNA处理在THP-1巨噬细胞中敲除HO-1。HO-1沉默显著降低了1m-6诱导的HO-1表达，从而抑制了1m-6处理的THP-1巨噬细胞中ABCA1的表达。此外，HO-1的抑制逆转了1m-6诱导的ABCA1调节性miRNAs的下调，这些数据突出表明HO-1在ABCA1表达的调控中起着关键作用。
1m-6抑制TNF-α诱导的内皮炎症
已知TNF-α通过增强粘附分子的表达和ECs产生促炎细胞因子来诱导炎症。TNF-α刺激，诱导HUVECs表达粘附分子，如VCAM-1和ICAM-1。预处理1m-6可显著抑制TNF-α诱导的VCAM-1和ICAM-1在蛋白质和mRNA水平上的表达。同样抑制包括IL-6和IL-8的促炎细胞因子的分泌及mRNA的水平。这些结果支持了1m-6保护TNF-α诱导的内皮功能障碍的假设。
1m-6通过上调HO-1表达阻断TNF-α诱导的ICAM-1表达
HO-1在ECs中发挥抗炎作用，如调节粘附分子和减少促炎细胞因子的产生。研究观察到1m-6增加了HO-1在THP-1巨噬细胞中的表达。因此，进一步研究1m-6对HUVECs中HO-1表达的影响。用1m-6处理可显著提高HUVECs中HO-1蛋白和mRNA的表达。结果表明，1m-6治疗可显著诱导HUVECs核Nrf2的表达，证实1m-6对Nrf2/HO-1信号调控的影响。为了评估HO-1在调节粘附分子表达中的作用，使用siHO-1来敲除1m-6处理的HUVECs中HO-1的表达。1m-6可降低TNF-α诱导的VCAM-1和ICAM-1蛋白的表达，抑制HO-1可抵消1m-6对TNF-α诱导的ICAM-1的抑制作用，但不能抑制VCAM-1蛋白在HUVECs的表达。有趣的是，HO-1沉默不影响1m-6处理对TNF-α诱导的ICAM-1mRNA表达的抑制作用。这些结果表明HO-1在1m-6介导的翻译调节抑制TNF-α诱导的ICAM-1表达中发挥关键作用。
1m-6通过抑制JAK/STAT3信号通路抑制TNF-α诱导的VCAM-1表达
为了探讨在1m-6处理过的HUVEC中VCAM-1表达的调控，研究者分析了1m-6处理对TNF-α激活NF-κB信号传导的影响。发现1m-6处理不会影响TNF-α激活的HUVEC中的NF-κB信号激活。先前的研究表明，STAT3信号传导参与了TNF-α诱导的粘附分子表达的调节。TNF-α激活STAT3，而1m-6显着降低STAT3的激活。进一步发现，1m-6剂量依赖性地抑制TNF-α诱导的HUVECs中STAT3磷酸化。先前的研究表明TNF-α激活JAK通路，导致HUVECs中STAT3的持续磷酸化[2]。为了评价1m-6对STAT3磷酸化的调控机制，研究JAK2的活性，发现1m-6治疗可显著降低TNF-α增强的JAK2磷酸化。这些结果清楚地阐明了1m-6对JAK/STAT3信号通路的影响。提示1m-6通过JAK/STAT3信号抑制TNF-α诱导的VCAM-1表达。
用1m-6治疗可改善动脉粥样硬化易发小鼠的动脉斑块形成和脂质积累
易发生动脉粥样硬化的ldlr-/-小鼠被喂食HFD，实验结果表明，与DMSO治疗相比，治疗1m-6可减少主动脉弓斑块的形成。此外，1m-6治疗组全主动脉ORO染色显示脂质含量明显降低，且明显减少了头臂动脉斑块的形成和脂质的积累。这些数据表明，在动脉粥样硬化易发小鼠中，1m-6具有治疗潜力。
在当前的研究中，证明了一种新型的合成查尔酮衍生物1m-6，通过激活LXRα-ABCA1和Nrf2/HO-1信号来抑制miRNA介导的ABCA1表达调节，从而通过上调THP-1巨噬细胞中ABCA1表达来促进胆固醇流出。此外，1m-6通过调节TNF-α激活的HUVEC中的Nrf2/HO-1和JAK/STAT3信号传导来挽救炎症介导的内皮功能障碍。此外，1m-6可能减弱了易患动脉粥样硬化的小鼠动脉中的动脉粥样硬化斑块和脂质蓄积。
参考文献
[1]TengIJ,TsaiMC,ShihSF,TsueiBF,ChangH,ChuangYP,etal.().ChalconederivativesenhanceATP-bindingcassettetransportersA1inhumanTHP-1macrophages.Molecules23:.
[2]Kandhaya-PillaiR,Miro-MurF,Alijotas-ReigJ,TchkoniaT,KirklandJL,SchwartzS().TNFalpha-senescenceinitiatesaSTAT-dependentpositivefeedbackloop,leadingtoasustainedinterferonsignature,DNAdamage,andcytokinesecretion.Aging(AlbanyNY)9:-.
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