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胸主动脉瘤及夹层的动物模型
胸主动脉瘤及夹层的动物模型
作者：刘燕杜杰
文章来源：中华心血管病杂志,,46(2）
二、胸主动脉CaCl2孵育建立胸主动脉瘤动物模型
利用CaCl2敷贴小鼠肾动脉以下的腹主动脉可以诱发腹主动脉瘤，与之相似，利用浸有0.5mol/LCaCl2溶液的海绵敷贴小鼠降主动脉15min，4周后也会观察到胸主动脉瘤形成。然而，此模型需要开胸手术，难度高，手术后约有35%的动物死于肺部并发症，并且主动脉的扩张程度较低，不形成夹层。这些都限制了该模型的广泛应用。
三、β-氨基丙腈（β-aminopropionitrile,BAPN）诱导的胸主动脉瘤及夹层动物模型
血管壁中层的弹力蛋白通过凝聚、交联等作用形成成熟的弹力纤维，对于维持血管的弹性与稳态发挥着关键作用。弹力蛋白富含甘氨酸和脯氨酸，通过赖氨酸残基形成共价键进行交联，赖氨酰氧化酶类（lysyloxidases，LOX）介导这一交联过程。除介导弹力蛋白交联外，LOX还介导胶原蛋白的交联。在人中LOX功能失活性突变可以导致胸主动脉瘤及夹层。在小鼠中敲除LOX基因可导致小鼠在胚胎末期或刚出生后死亡，在出生时还存活的小鼠出现大的主动脉瘤。
BAPN是LOX的抑制剂。给3周龄大鼠饲喂BAPN可以诱导胸主动脉瘤及夹层。Li等研究发现在大鼠饮食中掺入0.25%的BAPN较0.4%的BAPN更能促进主动脉夹层的发生和破裂。Kurihara等通过饮水给予3周龄的雄性FVB小鼠BAPN1g·kg-1·d-1干预4周，可诱导胸主动脉扩张，但是并未观察到主动脉夹层形成，随后他们又通过皮下埋植缓释泵给予小鼠AngⅡ干预24h，则观察到明显的夹层形成和破裂。本课题组在FVB小鼠中观察到了相似的结果，但我们仅是给予3周龄的雄性C57BL/6小鼠BAPN干预4周，在没有AngⅡ处理的情况下即观察到明显的夹层形成和破裂，本期中高艳香等的研究也获得了相似结果，这可能与小鼠的品系背景特征相关。
本课题组以及他人的研究观察到BAPN并不改变小鼠的收缩压，但我们发现小鼠舒张压降低，脉压增大，提示血管弹性减弱，在成年小鼠中也观察到BAPN处理可以导致主动脉硬化。这个模型中动物的年龄是一个关键因素，只有在幼年的动物中可建立，给予成年小鼠BAPN处理可使弹力纤维降解，但是并不能诱导主动脉瘤及夹层的形成。其次，动物的给药剂量也值得探讨，我们在给予小鼠饮食中掺入0.4%、1.0%和1.5%的BAPN，观察到0.4%的剂量可诱导出明显的主动脉夹层形成和破裂，给药2周即可出现夹层破裂死亡，4周时破裂率甚至达70%以上，有意思的是1.5%的剂量几乎不引起主动脉夹层。
与给药剂量相关的是小鼠的体重变化，随BAPN剂量增大，小鼠体重增长速率明显变缓，给予1.5%的BAPN小鼠体重几乎不增长，高剂量的BAPN严重抑制了小鼠的生长，而只有当小鼠快速生长时才可以诱导明显的主动脉夹层形成，这或许是选择幼年动物建立模型的原因之一。高艳香等选择了剂量为0.2、0.4和0.8g·kg-1·d-1的BAPN，从研究结果看，在这几个剂量下小鼠体重增加与对照组一致，他们观察到主动脉夹层的发生率与破裂率随剂量增加而升高，体现出在不影响体重的情况下，建立模型呈剂量依赖性，这为不同的研究需要提供了多个发病程度的模型选择，可以使该模型应用更为广泛。
BAPN诱导啮齿类动物胸主动脉夹层，该方法简单、成本较低、不需要基因工程动物即可实现，为胸主动脉夹层的发病机制和药物筛选等研究提供了很好的模型。对于BAPN的给药方式，高艳香等选用的饮水掺入BAPN0.8g·kg-1·d-1的建立模型的效果与我们在饮食中掺入0.4%BAPN的效果相似，以此剂量为界限，在更小剂量时建立模型效果呈剂量依赖性。在实际操作中，小鼠处于快速生长期，需要根据体重与饮水量的比例来不断调整掺入水中的BAPN剂量才能使其达到每日每公斤体重对应的均一摄入量，而且小鼠饮水量的测量不同研究人员操作也会出现误差，这都影响了模型的稳定性。因而探索在饮食或饮水中掺入固定剂量的BAPN观察建立模型的效果，会更有助于提高模型的稳定性，有待后续研究完善。
参考文献
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